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Science大作:结合电子病历,5万人测序发现了大量有临床意义的变异及药物靶点

浏览:2826 来源:云健康基因
 


2014年起,美国Regeneron遗传中心和Geisinger医疗系统联合展开51000名患者的外显子测序。除了规模大以外,这项研究的独特之处在于,这5万人都有完整的电子病历记录(EHR)。结合EHR,他们发现了许多已知和潜在的药物靶点,在多达3.5%的参与者中发现了有临床意义的变异,并揭示了基因组学指导的临床护理在未患病人群中的应用潜力。同时还发现,外显子组测序可以帮助鉴别出有较大风险患上家族性高胆固醇血症(FH)的个人,表明了类似的大规模测序研究如精准医疗计划(PMI)具有的潜在临床效益。这两项研究结果背靠背的发表在本周的《Science》杂志上。


第一篇文章的通讯作者,Frederick Dewey 和David Carey分别来自Regeneron和Geisinger,认为:“这项研究为大型精准医疗计划和由基因组学引导治疗研究提供了一个蓝图”。另一篇文章,以来自Geisinger的Michael Murray为负责人,主要分析个体患FH风险。


Regeneron遗传中心是制药公司Regeneron的子公司,他们和Geisinger早在2014就宣布了他们的合作,计划测序和分析十万名Geisinger患者,测序是在Regeneron进行的。研究主要对50726个患者的18852个基因进行全外显子测序。这些患者都同意参加Geisinger MyCode Community Health Initiative (GMCHI) ,平均年龄为61岁,一半左右的人同时有至少一位一级或二级亲属参加了该研究。EHR显示了参与者的临床表型记录时间为14年左右,临床访问次数为87左右,实验室测试次数为658左右,和平均手术次数为7次。


研究中测序的目标区域覆盖度大于85%,大多数样本都达到了20X;分析发现了每个人有大概21409个SNVs和1031个INDELs,其中887个是从未报道过的。研究者总共检测到4百多万不同的SNVs和224100个不同的INDELs,其中大部分都是罕见变异,人群频率小于1%。每个参与者都携带21个左右的可能改变蛋白功能的罕见变异。研究共发现了176000个能造成蛋白功能缺失的变异。


为了评估其的临床影响,研究人员对功能缺失的变异和被记录在EHR上的80个临床特征之间进行了基于基因的负荷测试,结果发现大量的未报道过的基因和疾病关联。例如,CSF2RB和嗜碱细胞与嗜酸性粒细胞数目之间的关系。他们同时还进行了空腹血脂水平和稀有变异的外显子关联分析,包括胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白和甘油三酯,这些都是造成心脏病和中风的危险因素。分析发现大量不同位点的相关变异,包括APOC3 和 APOB。此外,功能丧失变异和血脂水平关联的基因负荷测试在已知与血脂水平相关基因位点发现了新的罕见等位基因,包括CD36以及新的关联如G6PC——已知与Ia型糖原积累病相关。


研究人员在9个编码脂质修饰的药物靶点的基因上寻找血脂水平与功能丧失变异之间的关联,携带这些变异的人被人为挑选出来,并预测模拟拮抗药的影响。研究者可以验证几种降脂药物的作用和预期的副作用。他们认为,这种方法可以“可能揭示未知目标来帮助治疗”


最后,研究团队对外显子数据研究中比较常见的有临床意义的变异进行了研究,包括ACMG建议的56个基因和其它的20个基因。结果发现,13%的参与者,大概7000名,在这些基因上存在着致病变异或可能致病的变异。在这些患者中,选择了1415名进行CLIA实验室验证。结果在49个人(3.5%)中发现了43个已报道的变异。其中,65%的人的EHR显示具有符合预测的疾病的临床特征,但只有14%的人获得过正式的诊断,而剩余的只诊断出符合疾病的临床特征。因此,这一结果揭示了基因组学指导的临床护理在未患病人群中的应用潜力。



在第二项发现的报道中,研究者专注于研究家族性高胆固醇血症(FH),一种仍然诊断不足但与冠状动脉疾病和中风相关的特殊遗传疾病。FH主要是由LDLR,APOB,PCSK9基因突变引起的。结果发现在5万人中,229名患者在这三个基因上共有35个已知及预测的致病变异,对应着1/256的患病率。在基因检测之前,只有15%的FH变异携带者得到了高胆固醇血症诊断或进了血脂诊所,只有24%的携带者可以基于临床电子健康档案数据得到的诊断。研究者还发现共有58%的携带着服用了他汀类药物,但是只有少于一半的人具有足够低的LDL-C水平,暗示着治疗不足。


FH变异携带者患冠状动脉疾病的风险显著增加,特别是那些LDLR基因上具有功能缺失变异的人。然而,研究人员指出,目前还没有基于基因型的高脂血症的治疗指南。


原文链接:http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzA3Mjk0OTYzOA==&mid=2650344617&idx=1&sn=9cabca8fe174dce3871255b5eecdb3c0&chksm=871b2640b06caf5604a3242b307e7ee09cad1c5a878c522bd721dc2dab687a48626023aa2afc&mpshare=1&scene=23&srcid=1223h0m9z5kXCgyEpzp7NgYt#rd

     
     
     
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